唐僧师徒四人为取真经，行至白虎岭前。在白虎岭内，住着一个尸魔白骨精。为了吃唐僧肉，先后变幻为村姑、妇人，全被孙悟空识破。唐僧却不辨人妖，反而责怪孙悟空恣意行凶，连伤母女两命，违反戒律。第三次白骨精又变成白发老公公又被孙悟空识破。唐僧写下贬书，将孙悟空赶回了花果山。
白骨精是《西游记》里最出名的妖怪之一，但她一点也不妩媚可爱，就实力而言，虽然能一会变姑娘一会变奶奶一会变爷爷，但都在猴子棍下走不过一回合。她之所以出名，完全是因为她而导致唐僧后来赶走了悟空。
白骨精是西天取经团会师后遇见的第一个妖怪，她的功力一般，在孙行者不在的情况下，面对猪八戒和沙和尚这两个实力一般的人物，也不敢公开叫阵，只能变化成美女来施展美人计下毒手。
果然唐僧、猪八戒都被这女子吸引过来，八戒见她生得俊俏，呆子就动了凡心，忍不住胡言乱语，叫道：“女菩萨，往那里去?手里提着是什么东西?”三藏一见，连忙跳起身来，合掌当胸道：“女菩萨，你府上在何处住?是甚人家?有甚愿心，来此斋僧?”
正在谈论的热闹之处，不想孙悟空从天上落下，抓起金箍棒就打，那妖怪化作一阵风而去。如此又变作老婆婆和老汉，前来戏耍孙悟空，当然目的是要捉唐僧吃肉，可惜算盘打了空，最后还是被孙悟空念动咒语叫当坊土地、本处山神与之同心携手，那大圣棍起处，打倒妖魔，才断绝了灵光。
白骨精为何敢接二连三的戏耍孙悟空，难道她不知道孙悟空大闹天宫的英雄事迹，如此前来白白送命，岂不可叹?其一，白骨精自以为本领高强，能为出众，她认为天上的神仙不过是八戒沙僧之流，根本不把孙悟空放在眼里。一看孙悟空两番没把自己如何，因此才大着胆子前来戏弄。