秦始皇自幼有各种疾病——蜂准（马鞍形鼻梁）、挚鸟膺（鸡胸），这两项均为先天或发育时落下的病症，又有豺声（支气管炎），所以体质较弱。秦始皇在生活上荒淫无度，为人又刚愎自用，事无巨细都要亲自裁决；每日批阅文书120斤，工作极度劳累；加以出巡中7月高温，以上诸因素并发，促使他在途中生病，但是否秦始皇就因此在途中一命呜呼，尚令人怀疑。有的学者把怀疑的目光投向了秦始皇身边的随从赵高。
赵高是个宦官，他的父母都是秦国的罪人，一说是秦统一战争中灭赵时的俘虏。赵父受秦宫刑，母亲是官奴婢。赵母在秦宫中生下赵高兄弟几人，都是生而为奴。后来秦始皇听说赵高身强力壮，懂点“狱法”，提拔他作中车府令，是专管宫廷乘舆车与印信、墨书的宦官头儿。
秦始皇还命令赵高教自己的小儿子胡亥学习法律。在秦始皇这次出巡中，自然少不了中车府令的事务。而且后来赵高还“行符玺事”，即职掌传达皇帝命令和调兵的凭证“符”和“玺”。赵高在秦始皇病重和死后的种种表现，使人不得不怀疑秦始皇的死与赵高有关。
秦始皇这次出巡，上卿蒙毅也在随行之列。蒙毅是蒙恬的亲弟弟，为皇帝的亲信，可是当秦始皇在途中病重时，蒙毅被遣“还祷山川”。这可能是赵高的计谋。因蒙恬当时正领兵30万随公子扶苏驻防上郡，从秦始皇的身边遣走蒙毅，也就是去掉了扶苏的耳目；加之赵高曾被蒙毅治罪而判死刑，后因秦始皇赦免，赵高才恢复宮爵，赵高对蒙毅恨之入骨，发誓要灭掉蒙氏一族。赵高遣走蒙毅，也为自己后来计谋的实施淸掉了一个绊脚石。
秦始皇死后，赵高采取说服胡亥威胁李斯的手法，三人经过一番密谋，就假造秦始皇诏书，由胡亥继承皇位。同时，还以秦始皇的名义指责扶苏为子不孝，指责蒙恬为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的消息以后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回咸阳。
为了继续欺骗民众，车队不取捷径回咸阳，而是摆出继续出巡的架势，绕道回咸阳。由于暑天高温，秦始皇的尸体巳经腐烂发臭了。为了遮人耳目，胡亥一行命人买了许多鱼装在车上以乱其臭，迷惑大家。到了咸阳后，胡亥继位，是为秦二世，赵高任郎中令，总管宫殿大小门户，可以把秦二世控制在手。
然而纵观秦始皇的一生存在太多的未解之谜。其中就有秦始皇的身世之谜?那么秦始皇到底是谁的孩子呢?考古学家们认为是秦子异的孩子。试问如果秦始皇不是庄襄王所生，秦始皇回到秦国能够活命吗?
而且史记中也记载：子异囚于赵，与吕相知，赴吕府饮，见赵姬惊为天人，遂求取，得之生始皇。可见秦始皇是庄襄王子异的儿子。史记记载的两种说法让人们争论不休，竟然还有人听出了第三种说法：秦始皇是假的，在小的时候就被赵王用赵国人替换掉了。