一天凌晨，一个头戴面具身穿黑衣的人潜入滨河市著名收藏家曲庆安家中盗取古玩，并打晕了曲庆安。
公安局重案中队代理队长大刘和刑侦大队队长柯宁，刚处理完一个案件准备回家休息。在路上，柯宁给他通报了程华即将“空降”调来担任重案中队中队长的消息。就在大刘心情不好，独自归家的途中，那个戴面具的黑衣人出现在他面前……
大刘在刑警队号称抓捕王，但是在追逐黑衣人的过程中，却被对方算计，扭伤了脚，让对方得以逃脱。
刚从省会海港市刑警总队调来任滨河市公安局重案中队中队长的程华，在赴任的路上接到曲庆安女儿求助帮忙的电话，得知曲家被盗，曲庆安重伤的消息，直接赶往犯罪现场。
程华赶到案发现场，经过缜密的勘查和分析，找出了先前大刘领人勘查遗漏的一些重要线索，但是除过知道凶手被狗咬伤，初略熟悉曲家的情况之外，其它线索一时之间也无从查起……
大刘使用警犬沿着疑犯逃跑的路线追捕也一无所获。
警方给全市的医院都下发了协查被狗咬伤的患者的通知，做下曲庆安家中案件的凶手李成和，眼见去医院治伤注射狂犬疫苗无望，只好叫来自己的女友杨吉娜帮忙。
李成和与杨吉娜两人找到赵宏光父女所开办的宠物医院，威逼利诱赵宏光给李成和注射了狂犬疫苗，处理了伤口。
就在李成和和杨吉娜高兴得意之时，两人却被几个不明身份的人给绑架了……原来，李成和的真实身份是滨河知名企业家老板李根勤的保镖，他和李根勤的情人杨吉娜偷情，而被李根勤叫来手下痛打，并被扒光衣服扔到了荒郊野地。
真凶难逃第2集剧情介绍李成和无奈只好投奔自己哥哥的好友丁三，以期得到丁三的帮助。丁三听说了李成和的遭遇，碍于以前的情面只好收留李成和，再做打算。
大刘等人相继追查了市内的古玩城等线索，但是都一无所获。
程华为了加强重案中队的力量，将退休回家的老刑侦齐峰请回来帮忙，全力侦破曲庆安家发生的案件。他们将的目光逐渐聚集在了凶手可能的销赃渠道上。
曲庆安的一位收藏朋友，滨河知名的企业家李根勤进入了程华等人的视线。
李成和呆在丁三的宿舍中，一心想着找李根勤报复，却意外发现了丁三藏起来的一把手枪。原来看似老实普通的丁三，却正是先前在临近城市海港犯下大案，杀死程华前男友警官曹鹏，并抢走其佩枪的主犯之一。
在李成和的追问下，丁三无奈说出了之前和李成和哥哥李成国一起在海港作案的经过，并说李成国已经被警察打死，被他秘密埋在了一个不无人知的地方，并将他们所得的赃款全部给了李成和。
李成和觉得丁三为人义气，把自己在曲家作案的经过也告诉了丁三。没想到丁三听后却大吃一惊，认为兽医老赵父女是警方追查李成和的重要线索，两人经过一番勘查，狡猾的丁三决定纵火烧死赵家父女，以切断警方侦查的线索。
真凶难逃第3集剧情介绍程华得知市内一家宠物医院莫名发生火灾，敏感地感觉到其中也许另有隐情。在火灾现场，他们果然发现了不少人为纵火的线索。
就在程华等人勘查火灾现场时，原本隶属于网络监控大队的孟津，正好也在附近办案，好奇地想打听案情，不想却被大刘揶揄，孟津觉得重案中队也许要比每天枯燥地坐在电脑跟前有意思，于是靠着父亲原来当公安局副局长的脸面，想让柯宁把自己调入了重案中队。
在医院，受伤的老赵说出了自己曾经帮李成和注射过狂犬疫苗的事情，程华等人通过当时的注射针头和李成和在曲家被狗咬伤以后留下的血迹，确认了两者就是曲家一案凶手的事实。
没想到他们父女的情况却被到医院看伤的杨吉娜通报给了李成和。丁三得知李成和被警方追捕，为了自保，另外给李成和安排了住处，并且事先给他准备好了逃跑用的工具。
李成和急于将从曲家偷出的赃物变现，找到了杨吉娜的哥哥、身份复杂的古玩商人杨志峰，准备让他替自己找李根勤销赃。
真凶难逃第4集剧情介绍杨志峰带赃物来找李根勤，没想到李根勤看出了东西的来源，拒绝接受，但是碍于他们之间的关系，也没有报警。
程华和大刘找李根勤调查，却意外发现李根勤和他情妇杨吉娜的关系有些特殊。就在程华不得其解之时，兽医老赵打来电话说他在街上，意外遇见了李成和……
程华等人紧急找到兽医老赵，没想到老赵却说李成和被自己给跟丢了。
程华从老赵遇到李成和的社区医院得知李成和买了不少用于治疗跌打损伤的中药，觉得有些蹊跷。
孟津终于调入了重案中队。可是程华为了给孟津收心，索性把他派去影像分析室，每天观看枯燥的案发现场相关的监控录像。孟津觉得程华是有意整治自己，找柯宁诉苦，不想反被柯宁教育了一番，只好回去埋头工作。
为了保护老赵父女的安全，程华让老赵更换居住地址。
程华和大刘沿着罪犯销赃的思路，抓紧进行调查，得知凶手在盗取曲家古玩时竟然忽略了一本价值千万的八大山人《花果鸟虫册》，程华百思不得其解。